Сернан побывал в космосе трижды. В 1966 году он был вторым пилотом корабля «Джемини-9», в 1969-м пилотировал «Аполлон-10», а спустя четыре года командовал миссией «Аполлона-17».
Корабль «Аполлон-17» в декабре 1972 совершил одиннадцатый и последний полет в рамках программы «Аполлон».
В ходе этой миссии люди в шестой − и пока последний − раз высадились на Луне. Астронавты провели на спутнике Земли почти 75 часов и совершили три выхода из корабля. На поверхности Луны Сернан тогда написал инициалы своей дочери − «TDC».